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035)。

总共有42条通路在这些样本中显著富集，与-相比，-具有独特的显著丰富的转移相关通路，如otch信号和-受体相互作用。

otch信号也在-中丰富，但在-中不丰富。

并且，-，还有许多独特的途径，如药物代谢、几种免疫相关途径、细胞凋亡和错配修复。

为了了解-和-中的通路水平相似性是否也比-和-中的降低，我们进行了通路特征分析，并计算了样本组之间的通路水平相似性(参见材料和方法)。

事实上，与它们相匹配的原发肿瘤相比，-有明显不同的途径富集，而-有更多相似的通路。

(=0.

0011)。

2.

配对原发和转移性肿瘤的系统发育关系

为了研究和的进化过程(例如，线性与平行发展模型4)，我们研究了原发肿瘤和它们匹配的转移瘤之间的系统发育关系。

我们推断了基因组改变的序列，然后使用两种独立的算法重建了每种情况下的系统发育树。

我们在图3中列出了每组的三个有代表性的案例。

3.

配对的转移内和转移间同质性

由于在配对的原发灶和转移灶之间表现出明显低于组的突变和拷贝数变异相似性，因此我们随后研究了的转移内和转移间的异质性。

我们采用了如前所述的方法研究的转移内(单个的多个区域)和转移间(来自同一患者的多个)的异质性，24例，并收集了另外5例肺腺癌患者的标本。

如图4所示，单个病灶被分成来自患者r91、r93和r94的三到四个部分，用于转移内分析。

为了进行转移间异质性分析，分别从患者r95和r96收集了3个和2个病灶。

这些样本中最典型的突变驱动基因是和53。

同样，转移内和转移间的样本中突变是完全一致的。

同一患者的所有样本的突变模式和特征几乎一致(图4)。

此外，我们还重建了每个病例的系统发育树。

如图4所示，所有病例的不同转移样本都可以追溯到单系关系，这表明多个的共同起源是占优势的。

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讨论?

尽管最近在各种癌症的治疗方面取得了进展，但科学发现尚未有效地转化为预防和治疗转移，这仍然是治疗失败和令人沮丧的长期生存的主要挑战。

越来越多的证据表明，转移在一定程度上是原发肿瘤进化的产物。

转移能力强的克隆可能出现在原发肿瘤进展的早期和晚期。

更好地了解转移过程及其进展模式被认为具有重要的临床意义；因此，这些发现最终可能导致预防和控制远处转移的新策略。

此外，阐明不同转移部位的独特突变格局和进化模式可能有助于为临床上这一未得到满足的需求制定精确的策略。

为了达到这一目标，我们对21例患有或的肺腺癌进行了，以研究它们的突变格局和进化模式。

此外，我们还对另外5个单发进行了多区域检查，以探讨转移内或转移间的异质性。

我们的研究发现，与原发肿瘤相比，-呈现出比-更不同的突变格局。

和的肺腺癌发生发展轨迹完全不同。

更有可能有一个并行进化模型，而更有可能有一个线性模型。

最后，我们发现在-中转移间和转移内的同质性很普遍。

我们首先在水平上研究了和的突变情况。

虽然原发肿瘤与匹配的-或-在突变模式和突变特征上没有太大差异，但我们确实注意到-具有更高比例的特异体细胞突变，这表明-与-相比在遗传学上与其原发肿瘤的差异更大。

由于的局限性，我们进一步观察了的模式。

然而-与原发肿瘤的高度一致性被注意到，而组没有观察到这样的发现。

此外，-的水平明显高于-。

鉴于是染色体不稳定的一个重要指标，而且以前的文献表明与转移有关，在的形成和发展中的重要作用值得进一步研究。
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